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          你關心的都在這里,兩千字帶你了解COVID-19全研究進展!

          【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】發布時間:2020-04-20 09:19 來源:厚樸方舟海外醫療打印

          近日,UCSF 的 Clifford Lowell 教授在免疫學會議上做了一場關于全球新冠研究進展的總結性報告,涵蓋了學術界對新冠起源、發病、病理過程、傳染途徑、傳染性以及治療和疫苗研究等各方面的新權威進展。本文回顧分析了報告中提到的主要研究文獻,這些數據和文獻大多來源于WHO、Nature、Science、Lancet和NEJM,希望通過簡略總結,讓我們能夠更好的了解和防范新冠病毒,減少恐慌。

          病毒來源和致病性

          目前大自然中已知的病毒有α、β和γ三種分型,主要感染鳥類和哺乳動物。已知感染人類的冠狀病毒均為β-病毒,病毒引起的普通流感的致病率約為15%。近年來出現的新的致病病毒包括SARS-CoV(嚴重急性呼吸窘迫綜合征病毒,2002),MERS(中東呼吸綜合癥病毒,2012)和現在的SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸窘迫綜合征病毒-2型,2019)。由SARS-CoV-2感染導致的疾病,被WHO命名為COVID-19,基因組30kb,是具有完整包膜和冠狀鏈的ssRNA病毒,是目前已知較大的RNA病毒。

          基因組學研究提示[1],SARS-CoV-2病毒主要分為3個功能區:ORF1a/1b非結構多蛋白,由16個小蛋白組成,參與病毒復制;結構蛋白,包括刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣殼,其中刺突蛋白的細胞受體是ACE2(血管緊張素轉換酶抑制劑2),參與人體細胞錨定;ORF3-9在SARS-CoV和SARS-CoV-2之間存在差異,可能參與編碼修飾細胞先天性免疫應答的蛋白(圖1)。研究發現[2-4],SARS-CoV-2與2002年的SARS-CoV在ORF1a的差異與SARS-CoV-2的快速復制有關(圖2、3)。刺突蛋白是重組體,蝙蝠攜帶的冠狀病毒并不會錨定人類ACE2,SARS-CoV-2的刺突蛋白來源于蝙蝠和穿山甲的重組,對人類的ACE2具有高度親和力[5](圖4);同時含有Furin蛋白酶切位點[6](圖5),可以促進病毒更好的侵入細胞,從細胞獲取營養。這些突變,使得病毒從蝙蝠跨種群傳染給人類。這些結構的變異提示,病毒在動物之間的傳染過程中不斷被重組,在重組過程中,SARS-CoV-2獲得了快速復制能力、對人類的致病性(較低)、更高的傳染性以及更好的穩定性[7],比如,在塑料和鋼鐵表面可存活0.5~6小時,在紙質表面存活時間較短,可以經腸道排泄等。

          通過基因測序追蹤病毒的進化,有助于進一步研究病毒在人類的傳播和進化,目前已經發現了5個主要的進化株[8](圖6)。

           

          ▲圖1

           

          ▲圖2

           

          ▲圖3

           

          ▲圖4

          ▲圖5



          ▲圖6

          檢測

          目前常用的RT-PCR技能,通過檢測病毒的RdRp、N和E三個位點,用于輔助臨床診斷。PRA技能,通過檢測3種蛋白質和鏈置換聚合酶,探針添加了RT和內切/外切核酸酶,可以快速檢測。CRISPR-Cas12/13核酸檢測技能,直接與病毒RNA或DNA結合,與PRA技能聯合,可以提高檢測的敏感性[9]。血清抗體檢測,在SARS和MERS流行時的臨床經驗下發展起來,檢測血清中的抗原蛋白,但是不同的抗原檢測方法有效性都有待于進一步研究證實[10]。

          傳染性和無癥狀感染者

          SARS-CoV-2的平均倍增時間(感染人數加倍的平均時間)是6.2天,平均潛伏期是12天(圖7);分析死亡患者的發病過程,發現從確診到死亡的平均時間是17.3天[11]。與其他病毒不同,SARS-CoV-2病毒的傳染力在患者感染初期已經達到高峰,“出道即頂峰”是其主要特點,在患者出現癥狀被確診前,患者已經具備傳染力(圖8)。雖然,目前病毒的確切傳染力尚未明確,但是根據WHO的統計,其R0(每個患者感染的平均人數)為1.5-3.5。

          ▲圖7

          ▲圖8

          關于無癥狀傳播者的報道越來越多,德國關于無癥狀傳播者的研究顯示,無癥狀傳播者約為15%(圖9)[12]。中國關于兒童的隊列研究也發現,15.8%為無癥狀感染[13]。

          ▲圖9

          病理過程

          SARS-CoV-2病毒感染人體的病理過程主要是導致免疫系統失衡,病毒特異性結合人體肺泡細胞的ACE,產生大量炎癥細胞,包括單核細胞和中性粒細胞(圖10)[14],導致肺泡上皮細胞脫落,屏障作用消失,肺泡水腫,氧氣交換功能障礙,導致肺炎或急性肺損傷(ARDS),其他靶器官(主要是肝臟、心肌)也會發生類似的病理性損傷,體內細胞因子風暴(TNFα,IL-1,Il-6,CXCL8,CCL2)啟動(圖11)[15-17] 。

          ▲圖10


          ▲圖11

          重癥和治療

          感染新冠病毒的患者中,96%為輕癥,4%為重癥,死亡率為0.7-3.4%。值得注意的是,在已經結束治療的案例中,79%為輕癥,21%為重癥[11,18]。這可能是隨著時間的推移,醫生對于COVID-19的診療具有更加豐富的經驗,因此,重癥的比例逐漸下降,也可能是病毒的變異導致致病力逐漸減弱。當然這些都有待于科學家們進一步研究證實。

          起初有很多研究聲稱,兒童對于SARS-CoV-2非易感。但是隨著研究的深入[13],科學家們發現,兒童的感染率為12.3%,中位年齡6.7歲,15.8%為無癥狀感染;1%會進展為肺炎或者重癥;其他患兒為發熱、咳嗽、咽部紅腫等中度,所有重癥患兒均有基礎疾病(腎積水、白血病、腸套疊)。數據追蹤發現[11],老年人更容易感染SARS-CoV-2,且感染后更容易發展為重癥(圖12)。這可能與老年人接觸的病原更多,存在慢性疾病、腫瘤等基礎疾病,免疫反應較弱,B-細胞較少,更多等細胞毒性T細胞積累有關[19](圖13)。但是現有的研究尚不足以證明,SARS-CoV-2的感染和發病存在年齡差異。


          ▲圖12


          ▲圖13

          以上數據表明,SARS-CoV-2感染早期可能是抗病毒治療的理想時機,通過快速降低患者體內的病毒負荷,可以阻斷患者進展為ARDS,降低死亡率。疾病進入后期,極強的細胞因子已經被觸發,患者進展為ARDS。

          抗體的保護性和疫苗研究

          在以往針對SARS和MERS的研究發現,感染者體內的IgA水平與疾病進展呈負相關??筂ERS IgA衰落很快[20],但是抗SRAS IgG在感染后1年時達到峰值,可在人體持續存在長達12年[21]。SARS的亞基和滅活病毒疫苗,在老鼠和獼猴的動物模型效果很好,但是在其他的動物實驗中并未發現相同結果,這可能與抗體依賴性增強有關[20]。因為存在抗體依賴性增強,以往感染過其他冠狀病毒的患者可能會對SARS-CoV-2產生過度免疫反應,從而激活ACE。因此,關于SARS-CoV-2的疫苗以及血漿治療方法,還需要更多的研究證實,目前下結論為時過早[14]。

          除了參考來源,給大家介紹兩個統計網站,可以查詢每天實時數據。

          ▲圖源:https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

          ▲圖源:https://www.statnews.com/2020/03/26/covid-19-tracker/

          參考文獻:

          [1] Wu F, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020, 579: 265-69.

          [2] https://doi.org/10.1101/2020.03.20.000885.

          [3] Peiris JS, et al, Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study, Lancet, 2003, 361: 1767-72.

          [4] Zou LR, et al, SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. NEJM, 2020, 382:1177-79.

          [5] Yan RH, et al, Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-lengh human ACE2. Science, 2020, 367:1444-48.

          [6] Kristian G, et al. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, 2020, 26: 450-52.

          [7] Doremalen N, et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1, NEJM, 2020, March 17 at org.

          [8] https://nextstrain.org/ncov/global

          [9] Lucia C, et al. An ultrasensitive, rapid, and portable coronavirus SARS-CoV-2 sequence detection method based onCRISPR-Cas12. bioRxiv, 2020, 971127.

          [10]Broughton J, et al. Rapid detection of 2019 Novel Coronavirus SARS-CoV-2 using a CRISPR-based DETECTR lateral flow assay. Med Rxiv, 2020, 20032334.

          [11]https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/

          [12]Rothe C, et al, Transmission of 2019-nCoV infection from an asymptomatic contact in Germany, NEJM, 2020, 382: 970-71.

          [13]Lu XX, et al. SARS-CoV-2 infection in children, NEJM, 2020, 2005073.

          [14]Fu YJ, et al, Understanding SARS-CoV-2 mediated inflammatory responses: from mechanisms to potential therapeutic tools, Virol Sin, 2020, 00207-4.

          [15]Z Xu, et al, Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome, Lancet Res Med, 2020, 8:420-22.

          [16]Liu K, et al, Advances in critical care for the nephrologist: acute lung injury/ARDS, CJASN, 2008, 3:578-86.

          [17]Zhou F, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, 395:1054-62

          [18]https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries

          [19]K Hashimoto, et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. 2019, 116: 24242-251.

          [20]Corman V, et al. Viral shedding and antibody response in 37 patients with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection, Clinical Infectious Diseases, 2016, 4:477-83.

          [21]Guo XQ, et al, Long-term persistence of IgG antibodies in SARS-CoV infected healthcare workers, medRxiv, 2020, 20021386.


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